Cytochrome P450 2D6
Human 14
Plants 22
Molluscs 1
Insects 3
Yests 2
Bacteria 18
Funghi 11
Nematodes 3
Human 14
CYTOCHROME P450

Copylefted work ™ by Regula Erni

und hier die Medikamentenliste

Der Weg des Arzneimittels bei peroraler Verabreichung: vereinfachte Darstellung der Strukturen, die einem genetischen Polymorphismus unterliegen. Die Aufnahme der Medikamente im Darm wird über P-Glykoproteine reguliert, die als Arzneimitteltransporter ein Rücktransportsystem in der Darmwand darstellen. Im Darm findet auch schon eine erste CYP-abhängige Metabolisierung statt, bevor die Medikamente zur Leber gelangen. Das CYP-System der Leber ist ein ausgeprägtes Metabolisierungssystem und ist mit dem Darm für den Firstpass-Effekt verantwortlich. Nach erfolgter Leberpassage werden Medikamente und Metabolite im Körper verteilt und gelangen passiv oder rezeptorvermittelt in die Zielzelle. P-Glykoprotein transportiert wiederum Medikamente aus den Zellen und vermindert die Wirkung der Medikamente auf intrazelluläre Rezeptoren. Sowohl für die P-Glykoproteine als auch für einige der CYP-Isoenzyme und für verschiedene Rezeptoren sind Polymorphismen bekannt, die die Pharmakokinetik der Medikamente beeinflussen. p-gp = P-Glykoprotein (z.B. MDR1), Arzneimitteltransporter; P450-System = Cytochrom-P450-Monooxigenasen (z.B. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9); R = Rezeptoren. Die einzelnen Familien dieser Superfamilie werden durch eine arabische Zahl gekennzeichnet (z.B. CYP2). Die Familienzugehörigkeit ist durch eine mehr als 40prozentige Identität der Aminosäurensequenz der einzelnen Isoenzyme bedingt. Innerhalb einer Familie werden Enzyme mit mehr als 55prozentiger Identität in eine gemeinsame Subfamilie eingeteilt (z.B. CYP2D), während die einzelnen Isoenzyme mittels individueller Numerierung bezeichnet werden (z.B. CYP2D6). Die Aktivität von CYP2D6 kann im Menschen durch Verabreichen von Modellsubstanzen wie Dextromethorphan, Spartein oder Debrisoquin ermittelt werden [1]. Verwendet wird heute für diese Phänotypisierung meist Dextromethorphan. Nach oraler Einnahme von Dextromethorphan kann im gesammelten Urin das Verhältnis zwischen der Ausgangssubstanz (Dex- tromethorphan) und dem Metaboliten (Dextrorphan) ermittelt und damit die Metabolisierungsaktivität (MR) von CYP2D6 bestimmt werden. Solche Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass grosse interindividuelle Unterschiede in der Metabolisierungskapazität von CYP2D6 bestehen. Der grösste Teil der Bevölkerung metabolisiert Modellsubstanzen effizient und wird als «enhanced metabolizer» (EM) bezeichnet, während 5–10% der kaukasischen Bevölkerung [2] und 1–4% anderer Ethnien keine CYP2D6-Metabolisierung aufweisen und als «poor metabolizers» (PM) bezeichnet werden [3]. Beobachtet wird auch eine stark erhöhte Metabolisierungsrate von CYP2D6. Personen mit einem solchen Phänotyp werden als «ultrarapid metabolizers» (UM) bezeichnet. Die Verbreitung der UM zeigt ein europäisch-nord-afrikanisches Nord-Süd-Gefälle. Während in Schweden etwa 1–2% der Bevölkerung einen UM-Phänotyp tragen, wurden in Deutschland 4%, in Spanien 7–10% und in der nordafrikanischen Bevölkerung 20–29% als UM phäno-typisiert [4]. Der CYP2D6-Phänotyp wird durch die Kombination von je einem mütterlichen und einem väterlichen CYP2D6-Allel bestimmt. Die verschiedenen Allele werden über eine mit Stern versehene Nummer am Ende des Isoenzymnamens gekennzeichnet und werden kursiv geschrieben (CYP2D6*1). Über 70 verschiedene CYP2D6-Allele wurden bisher entdeckt, die entweder für CYP2D6-Enzyme ohne Aktivität oder für Enzyme mit verminderter, normaler oder erhöhter Aktivität kodieren. Ähnlich der Phänotypisierung wurden diese als PM-, «intermediate metabolizer»(IM)-, EM- und UM-Allele benannt. Komplizierter wird es für die genetische Abklärung der phänotypischen UM. Eine Duplizierung und Multiplizierung von CYP2D6-Genkopien auf einem Allel wurde beschrieben, die zu erhöhter metabolischer Aktivität führte. Diese UM-Allele CYP2D6*1X2 und CYP2D6*2X2 erklären aber nur etwa 15–30% der phänotypischen UM, während die restlichen UM noch nicht genetisch erklärt werden konnten [6]. Die Anzahl aktiver CYP2D6-Genkopien im Chromosomensatz lässt auf den Phänotypen schliessen. Die Vererbung einer oder zweier aktiver CYP2D6-Genkopien führt zu einem EM-Phänotyp, wobei Personen mit nur einer aktiven Genkopie niedrigere CYP2D6-Enzymaktivitäten haben. Verschiedentlich wurden diese als «intermediate metabolizer» (IM) eingestuft, weil sie zum Teil niedrigere Medikamentendosierungen bedürfen. Die Vererbung von drei und mehr aktiven Genkopien führt zu einem...

Der Weg des Arzneimittels bei peroraler Verabreichung: vereinfachte Darstellung der Strukturen, die einem genetischen Polymorphismus unterliegen. Die Aufnahme der Medikamente im Darm wird über P-Glykoproteine reguliert, die als Arzneimitteltransporter ein Rücktransportsystem in der Darmwand darstellen. Im Darm findet auch schon eine erste CYP-abhängige Metabolisierung statt, bevor die Medikamente zur Leber gelangen. Das CYP-System der Leber ist ein ausgeprägtes Metabolisierungssystem und ist mit dem Darm für den Firstpass-Effekt verantwortlich. Nach erfolgter Leberpassage werden Medikamente und Metabolite im Körper verteilt und gelangen passiv oder rezeptorvermittelt in die Zielzelle. P-Glykoprotein transportiert wiederum Medikamente aus den Zellen und vermindert die Wirkung der Medikamente auf intrazelluläre Rezeptoren. Sowohl für die P-Glykoproteine als auch für einige der CYP-Isoenzyme und für verschiedene Rezeptoren sind Polymorphismen bekannt, die die Pharmakokinetik der Medikamente beeinflussen. p-gp = P-Glykoprotein (z.B. MDR1), Arzneimitteltransporter; P450-System = Cytochrom-P450-Monooxigenasen (z.B. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9); R = Rezeptoren. Die einzelnen Familien dieser Superfamilie werden durch eine arabische Zahl gekennzeichnet (z.B. CYP2). Die Familienzugehörigkeit ist durch eine mehr als 40prozentige Identität der Aminosäurensequenz der einzelnen Isoenzyme bedingt. Innerhalb einer Familie werden Enzyme mit mehr als 55prozentiger Identität in eine gemeinsame Subfamilie eingeteilt (z.B. CYP2D), während die einzelnen Isoenzyme mittels individueller Numerierung bezeichnet werden (z.B. CYP2D6). Die Aktivität von CYP2D6 kann im Menschen durch Verabreichen von Modellsubstanzen wie Dextromethorphan, Spartein oder Debrisoquin ermittelt werden [1]. Verwendet wird heute für diese Phänotypisierung meist Dextromethorphan. Nach oraler Einnahme von Dextromethorphan kann im gesammelten Urin das Verhältnis zwischen der Ausgangssubstanz (Dex- tromethorphan) und dem Metaboliten (Dextrorphan) ermittelt und damit die Metabolisierungsaktivität (MR) von CYP2D6 bestimmt werden. Solche Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass grosse interindividuelle Unterschiede in der Metabolisierungskapazität von CYP2D6 bestehen. Der grösste Teil der Bevölkerung metabolisiert Modellsubstanzen effizient und wird als «enhanced metabolizer» (EM) bezeichnet, während 5–10% der kaukasischen Bevölkerung [2] und 1–4% anderer Ethnien keine CYP2D6-Metabolisierung aufweisen und als «poor metabolizers» (PM) bezeichnet werden [3]. Beobachtet wird auch eine stark erhöhte Metabolisierungsrate von CYP2D6. Personen mit einem solchen Phänotyp werden als «ultrarapid metabolizers» (UM) bezeichnet. Die Verbreitung der UM zeigt ein europäisch-nord-afrikanisches Nord-Süd-Gefälle. Während in Schweden etwa 1–2% der Bevölkerung einen UM-Phänotyp tragen, wurden in Deutschland 4%, in Spanien 7–10% und in der nordafrikanischen Bevölkerung 20–29% als UM phäno-typisiert [4]. Der CYP2D6-Phänotyp wird durch die Kombination von je einem mütterlichen und einem väterlichen CYP2D6-Allel bestimmt. Die verschiedenen Allele werden über eine mit Stern versehene Nummer am Ende des Isoenzymnamens gekennzeichnet und werden kursiv geschrieben (CYP2D6*1). Über 70 verschiedene CYP2D6-Allele wurden bisher entdeckt, die entweder für CYP2D6-Enzyme ohne Aktivität oder für Enzyme mit verminderter, normaler oder erhöhter Aktivität kodieren. Ähnlich der Phänotypisierung wurden diese als PM-, «intermediate metabolizer»(IM)-, EM- und UM-Allele benannt. Komplizierter wird es für die genetische Abklärung der phänotypischen UM. Eine Duplizierung und Multiplizierung von CYP2D6-Genkopien auf einem Allel wurde beschrieben, die zu erhöhter metabolischer Aktivität führte. Diese UM-Allele CYP2D6*1X2 und CYP2D6*2X2 erklären aber nur etwa 15–30% der phänotypischen UM, während die restlichen UM noch nicht genetisch erklärt werden konnten [6]. Die Anzahl aktiver CYP2D6-Genkopien im Chromosomensatz lässt auf den Phänotypen schliessen. Die Vererbung einer oder zweier aktiver CYP2D6-Genkopien führt zu einem EM-Phänotyp, wobei Personen mit nur einer aktiven Genkopie niedrigere CYP2D6-Enzymaktivitäten haben. Verschiedentlich wurden diese als «intermediate metabolizer» (IM) eingestuft, weil sie zum Teil niedrigere Medikamentendosierungen bedürfen. Die Vererbung von drei und mehr aktiven Genkopien führt zu einem...